在高危复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中，伊布替尼与CD19导向的CAR T细胞治疗同时使用时，与单独使用伊布替尼相比，观察到明显的活性.
第15届国际恶性淋巴瘤会议上的数据显示出高反应率与此同时治疗.
Jordan Gauthier，医学博士，理学硕士
Jordan Gauthier，医学博士，在高危复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，伊布替尼（Imbruvica）与CD19导向的CAR-T细胞治疗同时应用时，观察到MSc
的显著活性。在第15届国际恶性淋巴瘤会议上提供的数据显示，这种同时治疗有很高的应答率。
结果显示，在CD19靶向性CAR T细胞治疗后4周，18名可评价患者在2018年国际研讨会组CLL标准下有很高的应答率，并且并发伊布替尼。客观反应率（ORR）为83%，其中骨髓完全反应（CRi）4例（22%），部分反应（PR）11例（61%）。未同时接受伊布替尼治疗的患者，ORR为65%。
无患者病情稳定，3例（17%）患者病情进展。关于骨髓反应，13名（72%）患者流式细胞术或11名（61%）患者IGH测序均未检测到任何可检测到的疾病。
主要研究作者Jordan S.Gauthier MD，MSc，Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部高级研究员，讨论了由于复杂核型（CKT）或ibrutinib失败而导致的高危CLL患者未满足的治疗需求；这个亚组显示生存率降低。
“我们以前报道过，在先前未接受ibrutinib治疗的复发/难治性CLL患者中，CD19 CAR T细胞可导致持久反应，”他解释说但临床前研究表明，伊布替尼可提高CAR-T细胞的抗肿瘤作用，降低细胞因子释放综合征（CRS），Gauthier和他的同事在I/II期试验（NCT 01865617）的一个试验队列中探讨了CD19导向的CAR T细胞与同时给予伊布替尼的安全性和有效性。该队列包括19例高危复发/难治性CLL患者。患者被要求超过首次缓解期，接受或不符合包含嘌呤类似物和CD20靶向抗体的化学免疫治疗，加上对伊布替尼没有反应或进展，基线人口统计中的
，Gauthier强调89%的患者有高风险的细胞遗传学，包括74%的del（17p）和74%的CKT。既往治疗的中位数为5例（范围1-10），其中58%的患者服用了威尼斯克（Venclexta），21%的患者服用了伊德利西布（Zydelig），10%的患者出现了伊布替尼不耐受。总体而言，中位年龄为65岁（40-71岁），63%的患者为男性，所有患者的心电图表现状态为0或1。所有患者在研究开始前均未接受伊布替尼治疗。在同时接受伊布替尼治疗的队列中，
的患者在白细胞分离前至少2周每天同时接受420毫克伊布替尼治疗，并在白细胞分离和淋巴衰竭后继续接受伊布替尼治疗，以及淋巴衰竭化疗后输注2×105或2×106/kg CD4+和CD8+CD19定向的CAR T细胞。在CAR T细胞输注后，伊布替尼持续治疗3个月。
本组大多数患者（68%）耐受伊布替尼并按计划继续治疗。然而，7名患者因疾病进展、血小板减少、CRS期间的血管内凝血或微栓子卒中（每名患者发生一次）和2名患者的CAR T细胞相关毒性而停用伊布替尼或要求减少剂量。一名患者在输注后4天死亡。
，中位随访12个月（范围4-17），在28天出现反应的患者中观察到持久反应；1年OS率为72%（P=.002），1年PFS率为46%（P<0.01）。001页）。在第28天通过IgH测序获得最小残留病（MRD）的患者中，1年OS和PFS的发生率分别为86%（P=.02）和59%（P=.02）。研究还包括24例高危复发/难治性CLL患者和初始伊布替布治疗后可检测到的疾病，这些患者接受了一系列的治疗最多输注2×106 CAR T细胞，但不输注ibrutinib。对2个队列的回顾性比较表明，任何级别的CRS（74%vs 92%）严重CRS（0%vs 25%）和≥3级细胞毒性（26%vs 29%）的发生率均优于非ibrutinib组。
“所有1-4级CRS和神经毒性事件都是可逆的，他说：
在每个队列中有一名患者死亡；在同时出现的ibrutinib组中，死亡发生在有心脏病史的患者的第4天，死亡当天为2级CRS。在非伊布替尼组中，死亡是由于CRS和第11天的神经毒性。“由于潜在的心律失常风险，开发CRS的患者可考虑使用遥测技术进行近距离心脏监护。”尽管CAR T细胞扩张强劲，但与严重CRS相关的细胞因子水平在同时进行的伊布替尼队列中较低。
用于同时进行的伊布替尼臂和非伊布替尼臂与MCP-1（P=.0176）、可溶性IL-2受体α（P=.001）的比较，与IL-6（P=0.27）比较，
进一步比较，同时与未注射ibrutinib的队列在4周后T细胞输注时有较高的应答率（83%对65%），流式细胞仪检测骨髓应答率（72%对74%），高测序检测骨髓应答率（85%对50%），淋巴结CR/PR（71%对64%），Lugano标准检测PET CR/PR（80%分别为69%和69%，Gauthier评论说：
“CD19 CAR T细胞与伊布替尼同时存在导致高反应率而伊布替尼难治性CLL没有严重的CRS。”大多数病人同时服用伊布替尼是可行的，并提供高比率的MRD阴性反应。
该疗法目前正被前瞻性地探索在I/II期超越-CLL 17004试验（nct3331198）。
参考：
Gauthier J.CD19靶向CAR-T细胞免疫治疗后的持久反应与同时应用伊布汀先前伊布替尼失败后的CLL。出席：第15届国际恶性淋巴瘤会议；2019年6月18日至22日；瑞士卢加诺。摘要120.“
